Група вчених з Інституту органічної хімії імені Зелінського РАН, Інституту біології розвитку імені Кольцова РАН і компанії Immune Pharmaceuticals під керівництвом професора Московського фізико-технічного інституту Олександра Кисельова отримала нове протипухлинну з’єднання, яке здатне боротися з раком, стійким до хіміотерапії.
Вчені синтезували нові сполуки, що належать до класу аминоизотиазолов, і перевірили їх протиракову активність на ембріонах морських їжаків і ракових клітинах людини. Найефективніша молекула виявилася дієвою навіть у разі хіміорезистентного — стійкого до хімічних препаратів — виду раку (карциноми яєчника людини).
«Вибір класу сполук не випадковий. Справа в тому, що багато аминоизотиазоли демонструють широкий спектр фармакологічної та біологічної активності. Тому ми припустили, що з’єднання цього класу з належними хімічними групами можуть проявляти протиракову активність», — коментує Олександр Кисельов.
Запропонований дослідниками синтез досить швидкий (всього шість стадій) і дає високі виходи кінцевих сполук з легкодоступних матеріалів.
Для перевірки протипухлинної активності отриманих речовин вчені використовували раніше розроблену ними in vivo систему («в живому організмі»), що використовує зародки морських їжаків. Також дослідники провели випробування сполук in vitro («у пробірці») на ракових клітинах людини.
Автори роботи синтезували 37 сполук класу аминоизотиазолов. З них 12 з різним ступенем активності уповільнюють або повністю зупиняють поділ ракових клітин, що згодом веде до їх загибелі. Відбувається це за рахунок руйнування особливих структур, званих мікротрубочки, під час процесу поділу клітини (мітозу). Мікротрубочки складаються з білка тубуліну, зв’язування з ним протиракових (антитубулинових) агентів і веде до порушення структури мікротрубочок.
З усіх синтезованих сполук найкращий результат показала молекула, що містить декілька функціональних груп: 3-тиофен — і пара-метоксифенил заступники. Саме з вмістом цих фрагментів і унікальною топологією молекули вчені пов’язують її сильну антитубулиновую активність і здатність руйнувати химиорезистентні клітини карциноми яєчника людини.
Антитубулиновая активність синтезованих речовин перевірялася на ембріонах морських їжаків, клітинах раку простати, аденокарциноми молочної залози, меланоми та раку легенів.
Зародки морських їжаків є гарною моделлю пухлини, оскільки на ранніх стадіях розвитку вони активно діляться. Вчені визначили раніше, що при дії селективних руйнують тубулін препаратів ембріони замість звичайного поступального руху починають швидко обертатися. Такий ефект можна спостерігати у світловий мікроскоп, що дозволяє швидко і точно визначити наявність протиракової активності препарату.
В ході роботи автори дослідження виявили, що зародки морських їжаків більш чутливі до аминоизотиазолам, ніж ракові клітини. Можливе пояснення цього явища в тому, що в середньому мітотичний цикл ракових клітин займає від 20 до 24 годин, у той час як клітини ембріонів діляться кожні 35-40 хвилин. Це може говорити про те, що препарат, зв’язуючись з тубулином, по-різному впливає на динаміку мікротрубочок в клітинах ембріонів і ракових клітинах.
Надалі вчені збираються провести структурне моделювання процесу руйнування мікротрубочок і визначити місця зв’язування препаратів з тубулином.
Нагадаємо, що у попередній роботі вчені синтезували протипухлинну з’єднання глазиовианин А і його структурні аналоги на основі речовин, виділених з насіння обичкновенних петрушки і кропу.
Результати нового дослідження опубліковані в журналі European Journal of Medicinal Chemistry.
Додамо, що раніше біоінженери створили імплантат для підбору оптимального ліки від раку, а також розповіли про дивовижні можливості срібла стосовно боротьби з пухлинами.
